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PNAS | 生科院陸玲教授團隊首次揭示微生物耐藥菌中普遍存在“適應性代價”的分子機制

隨著免疫缺陷和免疫低下人群數量的增多,侵襲性真菌感染日趨嚴重。據全球真菌感染行動基金會官方統計,全球有超過10億人皮膚和黏膜等淺部組織受到真菌感染,每小時大約會有150人死于真菌感染,這顯然給人類健康和生存造成極大的威脅。目前,治療真菌的臨床一線藥物主要是唑類藥物,但是長期的臨床使用加上農業中同類別三唑類抗真菌農藥的大量使用,導致環境中的耐藥株不斷增多以至于抗真菌藥的藥效下降甚至于無藥可用。然而,對于耐藥菌株的產生機理,人們大都關注其藥靶是否發生突變,而對于不斷涌現的非藥靶突變導致的耐藥尤其是多藥耐藥機制還知之甚少。近日,南京師范大學陸玲帶領團隊以獨立通信作者在美國科學院院報(PNAS)上在線發表研究論文(https://www.pnas.org/content/early/2019/12/05/1911560116)。

該研究揭示了微生物耐藥菌中普遍存在的“適應性代價”的分子機制。并證明采用有效的抑制劑可以逆轉這類菌株的耐藥特征。因此,該研究成果提供了可以應對或逆轉環境及臨床菌株中這類耐藥菌的新思路和核心策略。

在長期藥物處理過程中,經常分離到一些耐藥菌株,它們在正常非藥物環境下表現出比對照菌株生長減弱的特征,但是藥物環境下就顯示頑強的耐藥特征。該研究發現在曲霉耐藥株中,其大都表現出線粒體缺損,從而導致生長能力的減弱。線粒體是細胞的能量工廠,也是細胞逆境響應途徑中鈣信號儲存的重要細胞器,這種線粒體缺損的生長妥協是耐藥株為了在藥物環境下得以生存而采用的委曲求全的策略。細胞通過關閉產能線粒體的部分功能,進而同步啟動鈣信號的中心轉錄因子CrzA(由于功能多樣又被稱為瘋狂Crazy的轉錄因子)。研究用直接證據證明了該轉錄因子通過激活下游系列藥物外排泵,使得其高表達從而減少藥物在胞內的滯留從而耐藥;另一方面,CrzA還可以高調細胞壁幾丁質酶,從而使得細胞壁變厚來增加藥物進入細胞的難度。雖然已有研究發現CrzA是個重要的多功能轉錄因子,但從沒有發現這個瘋狂的轉錄因子還會結合藥物外排泵來調控對于藥物的細胞內含量而產生耐藥,真可謂“瘋狂”這個稱號。該研究揭示了微生物耐藥菌中普遍存在的“適應性代價”的分子機制。 每一種生物具有在所處的環境中能夠生存并把它的特性遺傳給下一代的相對能力,這種能力包括生活力和繁殖力。病原菌在長期藥物環境條件下會誘發產生耐藥特征,這些突變株可以在藥物環境條件下繼續生長和繁殖,但適應度下降,該研究發現了其存活的內在分子機理,并證明采用有效的抑制劑可以逆轉這類菌株的耐藥特征。因此,該研究成果提供了可以應對或逆轉環境及臨床菌株中這類耐藥菌的新思路和核心策略。下圖為該研究成果中發現的曲霉菌耐藥模式和調控機制。

生科院博士生李業奇為該論文的第一作者,南京師范大學生命科學學院為通訊作者聯系單位。

生命科學學院供稿

  • 更新時間

    2019年12月10日 10:18

  • 閱讀量

  • 供稿

    生科院

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